本周，在2023第三届张江生命科学国际创新峰会上，关于罕见病药物创新研发的论坛引发业内关注。

罕见病药物研发一直以来是医学界共同面对的挑战。我国罕见病治疗领域目前面临两个难题：一是能不能有药；二是当药研发出药来以后，是否可及可负担。

近年来，在政策、技术、人才、资本的共同推动下，我国罕见病领域得到快速的发展，但仍存在大量未被满足的临床需求。如何让更多罕见病药物可及，满足未被满足的患者临床需求，是业内关注的焦点。

从“不死”、“不痛”到“不残”

在我们身边有这样的一群“玻璃人”，他们受遗传影响，身体内天生缺少特定的凝血因子，从而终生伴随着“血流不止”的痛苦。这种疾病就是血友病，它是一种极具代表性的罕见病。

血友病是一种罕见的X染色体连锁的隐性遗传性出血性疾病，患者会终身伴有凝血功能障碍，皮肤、关节、肌肉、黏膜、内脏等都有可能发生反复自发性出血，有致残风险。血友病可分为血友病A和血友病B两种，前者因为缺乏凝血因子Ⅷ，后者为缺乏凝血因子Ⅸ。

由于支付能力不足，在包括中国在内的广大新兴市场国家，血友病患者的治疗需求远远没有得到满足，患者从身心到经济上都承受着令人难以想象的痛苦和困难。

如何让更多的血友病患者有药可用？血液病领域专家呼吁，应提升血友病的预防性治疗，通过使用长效及超长效重组凝血因子，提高患者依从性，减轻患者的注射痛苦。所谓“预防性治疗”是指患者发病前就通过定期注射凝血因子预防疾病发生。

南方医科大学南方医院孙竞教授在论坛上表示，血友病治疗经过了从1.0时代追求“不死”到2.0时代追求“不痛”的阶段，目前正迈向3.0时代追求“零出血和不残”，患者能够像正常人一样生活。

孙竞称，目前国内只有标准半衰期重组八因子，患者需要每2天静脉注射1次，注射频率高，患者十分痛苦，依从性差。长效及超长效重组凝血因子每周仅需注射1-2次，极大减轻患者注射痛苦，在欧美已经成为血友病A的预防治疗主流。

“长效重组凝血因子PK个体化预防治疗将实现药物谷浓度持续达标3-5%以上，追求零出血，消除靶环节，减少残疾。我们期待国产长效重组凝血因子早日上市。”孙竞说。

罕见病创新药物的研发离不开企业的投入。今年6月，晟斯生物的注射用长效重组凝血八因子-FC融合蛋白递交上市许可申请获得国家药品监督管理局受理。如果这款药物顺利获批上市，将打破国内尚无长效重组凝血因子上市的局面，提升血友病患者用药的技术迭代和药物可及性。

除了上述长效重组凝血八因子之外，该公司还在开发一款超长效重组凝血八因子和一款超长效重组凝血九因子。这些产品不仅有望解决市场上药物短缺的问题，还能大幅降低给药频率。

晟斯生物集团董事长王亚里在论坛上表示：“放眼国内，由于早期药品的供给不足导致统计不准确，目前国内真正接受治疗并登记在案的血友病患者数量只有4万人左右，而实际患者人数远不止4万，并呈持续增加的趋势。目前临床急需的就是稳定供应、患者消费能力可及的，国内市场空白的长效凝血因子类产品。”

预防性治疗空间巨大

根据国家统计局和世界血友病联合会统计预测，目前我国血友病患者人数达到14万人，由于人凝血因子VIII供不应求且价格昂贵，我国血友病患者多为按需治疗，接受预防性治疗的患者仅占病人总数的2-3%。未来随着预防性治疗在中国的进一步推广将为血友病药物市场规模带来进一步的扩张。

本月早些时候，上海交通大学医学院附属瑞金医院王学锋教授与中国医学科学院血液病医院杨仁池教授牵头发布了《中国血友病诊治报告2023》。该报告显示，中国血友病患病率为每10万人中有约3人。

王学锋表示，尽管我国罕见病诊断率低、误诊情况屡有发生，但近年来血友病的确诊率已经大大提升，三甲医院基本都能做到准确诊断，且血友病治疗也从“按需治疗”转向了更高疗效的较高剂量预防及个体化“预防治疗”。

但王学锋指出，血友病诊疗水平还有很大提升空间，这主要是因为给血友病分型依然存在困难，如果不能准确判断到底是哪种分型的血友病，那么对患者的治疗就会不起作用。

近年来，随着基因编辑技术的发展，基因治疗也为罕见病患者带来了更多的创新疗法选择。例如美国FDA批准的首款治疗血友病B成人患者的基因疗法Hemgenix每剂的价格高达350万美元，刷新“全球最昂贵药物”的记录。该药物只需一次性治疗。

今年早些时候，中国医学科学院血液病医院（中国医学科学院血液学研究所）张磊教授介绍称，其团队开展的肝脏靶向腺相关病毒（AAV）载体血友病基因治疗，目前通过对近50例血友病患者的治疗，取得显著成效。

目前在国内，包括天泽云泰在内的创新生物医药公司都在积极投入血友病基因药物的研发。据研究机构弗若斯特沙利文公司研究预测，到2030年我国血友病用药市场预计将超过140亿元人民币。

监管机制和审评政策在很大程度上也影响着罕见病药物的研发进程。近年来，国家药监局深化审评审批制度改革，加快了罕见病药品上市的速度，让更多的罕见病患者有药可用。

上海药审中心专家在论坛上指出，罕见病药物越来越受到国际社会的关注，跨国制药巨头都在积极布局罕见病的研发管线，我国也多次出台政策推动罕见病药物的研发。截至2023年9月20日，国家卫健委等六部门公布了《第二批罕见病目录》，囊括了86种罕见疾病。

上述专家表示，我国企业也越来越重视罕见病药物的研发。以《第一批罕见病目录》为标准，过去十年登记的超过260个罕见病治疗药物的临床试验中，超过一半的申报企业为国内企业，且数量逐渐增加。

她同时也指出了罕见病药物研发的难点，包括患者少且分散，临床试验入组困难，临床研究设计和重复研究的可能性受到限制；而阻碍企业进行罕见病药物研发的主要因素为，支付环节存在不确定性，获益预测不明等，研发促进政策亟待进一步加强。

以血友病为例，尽管患者每年的治疗费用高达二三十万，但目前大部分血友病替代治疗药物已被纳入基本医疗保险中，加上慈善事业的发展，促进了多方共付的形成。在很多地区，血友病被纳入了门诊特殊病，患者在门诊即可享受住院相同的报销比例。